A cura di Ester Garaffo. UOSD Farmacologia Clinica. AOU “G. Martino” Messina
- La metformina è generalmente considerata come il trattamento di prima linea per il diabete mellito di tipo 2.
- Il più importante evento avverso è l’acidosi lattica a causa dell’elevato tasso di mortalità.
- L’insufficienza renale è un fattore di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica in pazienti che assumono metformina.
- La metformina può essere utilizzata anche nei pazienti con insufficienza renale stabile ma la dose deve essere ridotta.
- I pazienti dovrebbero essere avvisati di rivolgersi al medico se riscontrano sintomi di acidosi lattica o insufficienza renale acuta.
La metformina è raccomandata nelle linee guida internazionali come farmaco ipoglicemizzante orale di prima linea nei pazienti con diabete di tipo 2 (1). Tuttavia, l’utilizzo è stato limitato nei pazienti con insufficienza renale a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica.
In Nuova Zelanda, il cut-off di clearance della creatinina perché il farmaco sia controindicato è cambiato da <60 mL/min a <15 mL/min. I pazienti con insufficienza renale devono assumere una dose più bassa di metformina per evitare concentrazioni tossiche.
Acidosi lattica
I fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica nei pazienti che assumono metformina includono:
- alterazione della funzionalità renale
- insufficienza renale acuta, per esempio dovuta a disidratazione
- insufficienza epatica
- diabete scarsamente controllato
- intossicazione da alcool
- ipossia tissutale acuta, per esempio nelle sepsi.
I sintomi dell’acidosi lattica sono generalmente aspecifici e includono malessere, mialgia, crampi muscolari, distress respiratorio, nausea, vomito e dolore addominale.
Il carattere generico dei sintomi, che possono associarsi ad altre condizioni in grado di provocare a loro volta acidosi lattica, può rendere difficoltosa la diagnosi.
L’incidenza dell’acidosi lattica nei pazienti che assumono metformina è anche difficile da stimare. Una revisione Cochrane non è riuscita ad identificare eventuali casi di acidosi lattica in pazienti che assumono metformina (2). Al contrario, in uno studio osservazionale olandese è stata riscontrata un’incidenza di 47 casi di acidosi lattica associata a metformina per 100.000 anni-paziente (3).
Fino ad ottobre 2015, il CARM ha ricevuto 19 segnalazioni di casi di acidosi lattica in pazienti che assumevano metformina.
La mortalità è elevata. Stime precedenti erano intorno al 50%. Tuttavia, più recentemente la stima è stata rivista al 25% (4). La diminuzione della mortalità può essere dovuta ai cambiamenti nella pratica clinica, tra cui un migliore utilizzo dell’emodialisi per eliminare la metformina (4). Su 19 casi di acidosi lattica riportati al CARM, 12 pazienti (63%) sono morti.
Utilizzo sicuro della metformina nei pazienti con insufficienza renale
La metformina non è metabolizzata ed è interamente eliminata tramite escrezione renale. Alcuni studi hanno indicato che livelli plasmatici di metformina sotto 5 mg/L non sono associati all’acidosi lattica (5).
Dal momento che l’escrezione di metformina è interamente dipendente dalla funzionalità renale, è necessario ridurre la dose in pazienti con insufficienza renale stabile. Il nuovo consiglio sulle dosi di metformina nell’insufficienza renale è scaturito da uno studio di farmacocinetica sulla popolazione (5). Questo studio ha incluso pazienti con diversi livelli di insufficienza renale.
La funzionalità renale dovrebbe essere misurata almeno due volte l’anno nei pazienti con insufficienza renale che assumono metformina. Aggiustamenti del dosaggio dovrebbero essere effettuati ogni qualvolta si rendano necessari.
Informazioni per il paziente
I pazienti dovrebbero essere informati dei sintomi di acidosi lattica e di insufficienza renale acuta e dovrebbero rivolgersi al medico se questi si verificano. I pazienti dovrebbero essere avvertiti di non assumere quantità eccessive di alcool.
Bibliografia
- National Institute for Health and Care Excellence. 2009. Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. NICE Guideline CG87.2009. URL:
www.nice.org.uk/guidance/cg87/resources/the-management-of-type-2-diabetes-975693927877 - Salpeter SR, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane database of systematic reviews 2010: CD002967.
- van Berlo-van de Laar IR, et al. Metformin associated lactic acidosis: incidence and clinical correlation with metformin serum concentration measurements. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2011; 36: 376-382.
- Kajbaf F, Lalau JD. Mortality rate in so-called “metformin-associated lactic acidosis”: a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2014; 23: 1123-1127.
- Duong JK, et al. Population pharmacokinetics of metformin in healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus: simulation of doses according to renal function. Clinical Pharmacokinetics 2013; 52: 373-384.
Link
- Prescriber Update 2015; 36: 56-57
http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/December2015/Metformin.htm