A cura di Silvia Di Giacomo, Dipartimento Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza – Università di Roma. Gruppo di lavoro di Farmacognosia e Fitoterapia della SIF
[riferito da Cordova E, Morganti L, Rodriguez C. Possible Drug-Herb Interaction between Herbal Supplement Containing Horsetail (Equisetum arvense) and Antiretroviral Drugs. J Int Assoc Provid AIDS Care 2017; 16: 11-13].
L’uso di prodotti a base di piante medicinali è comune tra i pazienti affetti da HIV, anche in quelli sottoposti a terapia con antiretrovirali; tuttavia, dati di letteratura riportano rischi di interazioni con questi farmaci (1,2). La convinzione che i prodotti a base di piante siano sicuri perché naturali ha determinato nel corso degli anni un notevole incremento del loro consumo e la mancata necessità da parte del paziente di informare il medico del loro utilizzo (3).
Di seguito sono riportati due casi di ridotta efficacia terapeutica di farmaci antiretrovirali, a seguito di assunzione di piante medicinali, giunti all’osservazione presso il reparto di malattie infettive dell’Ospedale Cosme Argerich di Buenos Aires (Argentina).
Caso 1
Nel 2001, ad una donna di 49 anni è stata diagnosticata un’infezione da HIV. La paziente aveva una carica virale di base pari a 23.000 copie/ml e la conta dei linfociti CD4 era pari a 374 cellule/mm3. La donna è stata sottoposta a terapia antiretrovirale con zidovudina, lamivudina e nevirapina. Nel 2007, l’inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa nevirapina è stato sostituito con l’efavirenz, farmaco appartenente alla stessa classe. Nel 2013, sebbene la paziente avesse avuto un’eccellente aderenza terapeutica ed una soppressione virologica sostenuta, sono state rilevate due cariche virali consecutive (96 copie/ml e 57 copie/ml) nell’arco di 5 mesi, mentre la conta dei CD4 rimaneva stabile. La paziente negava una mancata aderenza alla terapia, di aver effettuato vaccinazioni, di essere stata affetta da altre malattie infettive o di aver assunto altri farmaci, ma ammetteva l’utilizzo di diversi integratori a base di erbe. In particolare, nei due mesi precedenti alla prima carica virale rilevabile, aveva assunto quotidianamente preparati contenenti equiseto (Equisetum arvense) per i suoi effetti analgesici e anti-litogeni.
Alla paziente è stato raccomandato di interrompere l’assunzione del prodotto a base di equiseto. Dopo un mese, la carica virale era inferiore a 50 copie/ml e successivamente è rimasta non rilevabile.
Caso 2
Nel 1998, ad un uomo di 75 anni, è stata diagnosticata un’infezione da HIV. Nel 2004 è stata iniziata la terapia antiretrovirale basata sulla combinazione di zidovudina, lamivudina ed efavirenz, che è stata proseguita con eccellente aderenza e sostenuta soppressione virale fino al 2013, quando è stata semplificata sostituendola con una combinazione a dose fissa di emtricitabina (FTC), tenofovir (TDF) ed efavirenz.
Dopo quattro e nove mesi dal cambiamento della terapia, il paziente presentava due cariche virali rilevabili pari a 71 copie/ml e 1590 copie/ml, rispettivamente. L’uomo negava una mancata aderenza alla terapia, di aver effettuato vaccinazioni, di essere stato affetto da altre malattie infettive o di aver assunto altri farmaci, ma ammetteva l’utilizzo di diversi prodotti erboristici che contenevano come componente principale l’equiseto, per il suo effetto diuretico.
Al paziente è stato raccomandato di interrompere l’assunzione del prodotto. Dopo un mese dalla sospensione, la carica virale era inferiore a 50 copie/ml e successivamente rimaneva non rilevabile.
Discussione
I farmaci antiretrovirali, in particolare gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), sono substrati del citocromo P450 e pertanto soggetti a numerose interazioni farmacologiche.
Nei casi sopra descritti, entrambi i pazienti erano in terapia con efavirenz, un NNRTI principalmente metabolizzato dall’isoforma CYP2B6 e noto per dare interazioni farmacocinetiche (4-6).
L’equiseto contiene composti, quali flavonoidi e fenoli (7), che potrebbero indurre il CYP450; tuttavia, non ci sono studi che abbiano valutato la capacità di tali composti di indurre questi enzimi.
Equisetum arvense è una pianta medicinale impiegata prevalentemente per le sue proprietà diuretiche (8).
In letteratura sono presenti dati limitati sulle sue proprietà farmacologiche e non sono riportati casi di interazioni con farmaci di sintesi. Le proprietà diuretiche potrebbero tuttavia aver contribuito alla mancata efficacia terapeutica dei farmaci antiretrovirali, aumentando l’escrezione renale di lamivudina, emtricitabina e tenofovir, che sono principalmente escreti per questa via (8).
Un altro possibile fattore responsabile dell’aumento della carica virale potrebbe essere un ridotto assorbimento dei farmaci antiretrovirali, in seguito al concomitante uso di equiseto. Infine, non può essere esclusa una eventuale adulterazione, o contaminazione con altre specie botaniche, del prodotto assunto dai pazienti.
Gli autori, quindi, concludono che la ridotta efficacia terapeutica dei farmaci antiretrovirali in entrambi i pazienti è da ricondurre all’uso di equiseto, sulla base della correlazione temporale tra la reazione e l’assunzione del preparato, del dechallenge positivo e dell’esclusione di cause alternative. L’applicazione della scala di probabilità delle interazioni tra farmaci proposta da Horn e coll. (9), nella valutazione dei casi, supporta tale ipotesi.
COMMENTO
Il problema delle interazioni droga vegetale-farmaco diventa sempre più rilevante, considerando il crescente impiego di tali prodotti e la loro complessa composizione chimica, che incrementa esponenzialmente il rischio di interazioni. Il problema è ancora più serio, ovviamente, quando l’interazione compromette l’efficacia di farmaci come gli antiretrovirali, come nei casi qui descritti.
Molti studi indagano le interazioni dei prodotti vegetali con i farmaci (10-12). La maggior parte di essi è condotta in modelli in vitro e in vivo e talvolta i risultati ottenuti non trovano una reale rispondenza sul piano clinico; pertanto, la segnalazione spontanea, come mezzo per rilevare le interazioni droga vegetale-farmaco, assume particolare importanza.
Ai fini di una corretta valutazione della segnalazione, un elemento fondamentale è la conoscenza della composizione del preparato coinvolto. Nei casi riportati, questo non è descritto chiaramente: si parla di “herbal supplements including mainly horsetail” quindi integratori alimentari contenenti per lo più equiseto, ma anche di “horsetail infusions ….consumed … as a comminuted herb”, quindi una droga vegetale sminuzzata, utilizzata per infusione, ipotizzando anche una adulterazione o contaminazione. Queste imprecisioni compromettono la valutazione della reazione avversa e quindi la definizione del nesso di causalità tra la stessa e l’assunzione del preparato.
Pertanto, si evidenzia la necessità di una corretta e completa descrizione dei preparati nella segnalazione delle sospette reazioni avverse a prodotti vegetali.
Bibliografia
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