Linea guida sulla valutazione della sicurezza e dell’efficacia clinica nella preparazione di monografie dell’Unione Europea, su piante medicinali impiegate in medicinali vegetali di uso consolidato e tradizionale

A cura di Annabella Vitalone. Dipartimento Fisiologia e Farmacologia “V. Erspamer”, Sapienza – Università di Roma

Questo documento (European Medicines Agency (EMA) – Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Guideline on the assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of European Union herbal monographs for well-established and traditional herbal medicinal products. 2016; EMA/HMPC/104613/2005 Rev. 1. p 1-13) descrive il contesto giuridico e le raccomandazioni per la valutazione dei dati che vengono utilizzati nella preparazione delle monografie dell’Unione Europea, relative ai medicinali vegetali di uso consolidato e tradizionale.
Tali monografie erano precedentemente denominate “Community herbal monographs”.
Le nuove linee guida riguardano un aggiornamento di quanto già disponibile per la stesura delle precedenti monografie, tenendo conto (in termini tecnici e giuridici) dei progressi ottenuti negli ultimi 10 anni.

Molti documenti utili sono di pubblico accesso e riguardano la revisione dei modelli di valutazione (1) e la dichiarazione pubblica dell’EMA sulle indicazioni terapeutiche dei medicinali vegetali di uso tradizionale in alcune monografie comunitarie (2); altri sono rivolti a migliorare la chiarezza espositiva, i criteri di trasparenza ed aspetti particolari del processo di valutazione (i.e. uso di piante medicinali in gruppi specifici di popolazione).
I vari documenti prodotti sono essenziali per promuovere l’armonizzazione in ambito europeo nel settore dei prodotti a base di piante medicinali, di cui facilitano la registrazione, la commercializzazione e forniscono informazioni utili agli operatori sanitari ed ai consumatori.

La valutazione dei prodotti contenenti piante medicinali è molto complessa poiché riguarda preparati vegetali che sono di per sé miscele complesse di sostanze ed ogni valutazione di sicurezza ed efficacia andrebbe sempre ricondotta ad una documentazione scientifica adeguata.
Tuttavia, una grande sfida scientifica riguarda quei prodotti che sono utilizzati da decenni o addirittura da centinaia di anni. Questa tipologia d’uso non è in linea con i moderni standard metodologici di rigorosa rendicontazione di attività biologiche, ma questa carenza è colmata da una lunga e consolidata esperienza che può avere un valore scientifico, se la qualità e la relativa credibilità dell’informazione bibliografica viene valutata accuratamente.
Altrettanta cautela va rivolta alla valutazione di quei prodotti borderline, tra medicinale vegetale di uso consolidato e di uso tradizionale.
Queste linee guida hanno proprio lo scopo di migliorare le conoscenze utili a redigere le monografie europee su entrambe le tipologie di medicinali vegetali e loro combinazioni, nel rispetto dei requisiti generali stabiliti dalla Direttiva 2001/83/CE, in particolare dall’allegato I, e tenendo conto degli aspetti metodologici pubblicati dall’EMA.
Nella commercializzazione di un medicinale vegetale andrà quindi fatto, ove presente, esplicito riferimento a quanto previsto dalle monografie dell’Unione Europea. Laddove queste fossero di recente introduzione, sarà il titolare della registrazione a valutare la necessità di modificare di conseguenza il dossier autorizzativo. Per maggiori dettagli tecnici nelle procedure di commercializzazione si rimanda alla lettura del documento oggetto di questa recensione (3).

Volendone riassumere i dati più salienti si ricorda quanto segue;

  • Nella commercializzazione di un medicinale vegetale di uso consolidato, i test preclinici o clinici non sono necessari se si può dimostrare che vi sia già stato un uso medico ben noto all’interno dell’Unione Europea per almeno dieci anni, con una riconosciuta efficacia ed un livello accettabile di sicurezza nelle normali condizioni di impiego. Il lungo periodo e le reali condizioni di impiego (10 anni) su ampia scala (vasto numero di persone) contribuiscono sostanzialmente ad aumentare il peso dell’evidenza scientifica di sicurezza ed efficacia. In questo caso possono essere prodotti appropriati riferimenti bibliografici di studi preclinici e clinici, già condotti da altri e pubblicati. Tra gli studi da valutare prima della commercializzazione del medicinale vegetale di uso consolidato, devono essere considerati non solo quelli preclinici e clinici, ma anche studi epidemiologici, di post-marketing, valutazioni di esperti, ecc. L’esperienza derivante dalla farmacovigilanza sarà cruciale nella valutazione della sicurezza clinica. Allo stesso modo, è necessario almeno uno studio clinico controllato per sostenere l’efficacia di un medicinale vegetale. Dati riguardanti i soli studi di farmacologia generale, in vitro o sull’animale da esperimento, non forniscono l’evidenza necessaria a considerare un medicinale vegetale come “di uso consolidato”; tuttavia anche queste informazioni contribuiscono a migliorare l’attendibilità di un’eventuale efficacia clinica.
    Ulteriori fattori da tenere in considerazione nell’immissione in commercio di medicinali vegetali di uso consolidato sono:
    – il tempo durante il quale la pianta o la sostanza vegetale è stata utilizzata;
    – gli aspetti quantitativi relativi dell’uso della stessa;
    – il livello di interesse scientifico, confermato dalle pubblicazioni, relativo ad un suo uso;
    – la coerenza dei dati ottenuti dalle valutazioni scientifiche.
    La qualità e la coerenza di questi dati bibliografici devono essere valutate, al fine di stabilire un livello sufficiente di sicurezza e di efficacia, tale da potere autorizzare la pianta medicinale (o sua combinazione) quale medicinale vegetale di uso consolidato. Per questa tipologia di medicinali non esistono limitazioni relativamente alle indicazioni d’uso ammesse, che dovrebbero comunque essere appropriate nella loro natura. Questi medicinali possono essere utilizzati sia per automedicazione, sia sotto la supervisione medica.
  • La Direttiva 2004/24/CE prevede la possibilità di registrare anche i medicinali vegetali di uso tradizionale, a condizione che essi siano già usati come medicinali da almeno 30 anni (di cui almeno 15 all’interno della Comunità Europea), antecedentemente alla presentazione della domanda. L’evidenza fornita da una lunga tradizione di impiego ha sicuramente un valore scientifico meno importante come dimostrazione di sicurezza ed efficacia. Le indicazioni d’uso proposte per un medicinale vegetale tradizionale non devono prevedere la supervisione medica ed è ammessa solo la via di assunzione orale, inalatoria e/o esterna. Va però tenuto in considerazione il fatto che l’efficacia e la sicurezza di preparazioni per uso topico dipende fortemente dal tipo di preparazione e dagli eccipienti utilizzati. Quali fonti di informazioni specifiche per la commercializzazione andranno utilizzati testi di farmacognosia, farmacologia, medicina, fitoterapia, ecc. ed in ogni caso, laddove non vi siano dati scientifici a supporto, bisogna riportare in etichetta la dicitura “exclusively based upon long-standing use”. Riassumendo in 5 punti le informazioni più salienti per un medicinale vegetale di uso tradizionale, si ricordano:
    – le indicazioni terapeutiche, che devono essere chiaramente definite, non possono essere generiche (e.g., migliora lo stato di salute, azione rinforzante), devono essere relative a disturbi minori o sintomi di carattere benigno o autolimitanti (indicazioni terapeutiche relative a gravi patologie non sono accettabili);
    – la durata d’uso del medicinale vegetale tradizionale;
    – il tipo di preparazione;
    – la posologia;
    – le informazioni specifiche sulla sicurezza d’impiego. Relativamente a questo ultimo punto va ricordato che se si tratta di un medicinale vegetale contenente più droghe vegetali, l’evidenza sulle singole non sarà sufficiente per fornire una base scientifica all’uso tradizionale di un prodotto di combinazione.
    Le indicazioni terapeutiche relative a condizioni non considerabili come gravi, ma con sintomi che possono essere comuni anche a patologie gravi, possono essere accettate se, dopo avere consultato un medico, sono state escluse cause gravi responsabili dei sintomi (e.g., alleviare i sintomi delle basse vie urinarie correlate all’ipertrofia prostatica benigna o a vescica iperattiva; profilassi dell’emicrania, riduzione di importanti emorragie durante il ciclo mestruale). Inoltre parole troppo inflazionate, come “antiossidante” e “radical scavenger” non sono considerate come appropriate per un medicinale vegetale di uso tradizionale.

Per entrambe le tipologie di medicinali vegetali (tradizionali e di uso consolidato) la valutazione deve riguardare in particolare popolazioni di pazienti più sensibili, quali bambini, donne in gravidanza e in allattamento. In relazione alla valutazione del rischio in queste popolazioni ed alle eventuali interferenze nei processi riproduttivi e di fertilità, deve essere tenuto in considerazione anche il documento relativo alle linee guida sulla valutazione del rischio dei medicinali in genere (CHMP guideline 203927/2005) (4).

 Commento

Le linee guida sopra riportate avranno la stesura finale al termine della consultazione pubblica (“deadline for comments”) tra gli Stati membri, che è prevista per il 30 Novembre 2016. I documenti che l’EMA, e in particolare il Committee on Herbal Medicinal Products (CHMP), hanno stilato e pubblicato sono di estrema utilità nel settore delle piante medicinali. Con la Direttiva 2004/24 che introduceva il concetto di medicinale vegetale di uso tradizionale, il quadro normativo ma soprattutto le informazioni fornite agli operatori sanitari ed ai consumatori hanno subito un sostanziale cambiamento. Un ulteriore recente ed interessante documento, sempre derivato dalle monografie dell’Unione Europea, è stato stilato dal CHMP sull’uso di piante medicinali in pediatria (5). Anche in questo caso viene fatto esplicito riferimento ai medicinali vegetali di uso tradizionale (registrazione semplificata, accolta sulla base dei dati di sicurezza sufficienti ed efficacia plausibile per indicazioni d’uso specifiche) e di uso consolidato (sufficienti dati di sicurezza ed efficacia). Nell’ambito delle linee guida sopra riportate va ricordato che gli Stati membri non sono obbligati a seguire le monografie ed è possibile che uno Stato membro, con debita giustificazione, scelga di non aderire ad una monografia specifica.

Al fine di migliorare la conoscenza sulle piante medicinali e consentire un loro uso congruo è importante divulgare le Monografie dell’EMA, preziose risorse, messe gratuitamente a disposizione di tutti (vd. siti riportati in bibliografia).

Bibliografia

  1. European Medicines Agency (EMA). Generic medicinal products assessment report templates and guidance documents. Documenti disponibili presso 
  2. European Medicines Agency (EMA). Public statement on the interpretation of therapeutic indications appropriate to traditional herbal medicinal products in Community herbal monographs. 2011. EMA/HMPC/473587/2011 p 1-3.
  3. European Medicines Agency (EMA) – Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Guideline on the assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of European Union herbal monographs for well-established and traditional herbal medicinal products. 2016; EMA/HMPC/104613/2005 Rev. 1. p 1-13.
  4. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). GUIDELINE ON RISK ASSESSMENT OF MEDICINAL PRODUCTS ON HUMAN REPRODUCTION AND LACTATION: FROM DATA TO LABELLING. 2008. p 1-18. 
  5. European Medicines Agency (EMA). Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). HMPC monographs: Overview of recommendations for the uses of herbal medicinal products in the paediatric population. EMA/HMPC/228356/2012 p 1-72.
Ultimo aggiornamento: 17 gennaio 2017