A cura di Alessandra Russo. Specialista in Tossicologia Medica. Messina
La clozapina è un antipsicotico riservato ai pazienti con schizofrenia che non hanno risposto adeguatamente ad altri due antipsicotici (1).
È controindicata in pazienti con patologie a carico del midollo osseo e in quelli con alterazioni della funzionalità epatica e renale di grado severo (1).
Gli effetti avversi associati alla clozapina possono essere a carico di molti sistemi (Tabella 1). Pertanto, è necessario un regolare monitoraggio (Tabella 2), in particolare all’inizio del trattamento.
Tabella 1.Effetti avversi associati alla clozapina e alcuni suggerimenti su come gestirli (1)
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Effetti avversi |
Frequenza |
Periodo di tempo |
Suggerimenti su come gestirli |
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Neutropenia e agranulocitosi |
Circa il 2,7% (neutropenia) |
Prime 18 settimane |
Sospendere la clozapina e inviare il paziente in ospedale |
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Miocardite (2,3) |
Ampiamente variabile ma fino all’1% |
Prime 4 settimane |
Sospendere la clozapina e inviare il paziente in ospedale |
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Cardiomiopatia (4) |
Tra 1/1000 e 1/5000 |
In qualsiasi momento.Più probabilecon trattamenti prolungati |
Consultare un cardiologo e uno psichiatra prima di sospendere la terapia |
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Tachicardia |
Circa il 25% |
Prime 4 settimane |
Monitorare i segni/sintomi di miocardite |
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Febbre |
Variabile |
Varia in base alla causa |
Urgente effettuare un emocromo completo. Dosare la troponina se l’evento si verifica entro le prime 4 settimane di trattamento |
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Crisi convulsive (5-7) |
0,9-29% in base alladose, al paziente e al tipo di crisi convulsiva |
In qualsiasi momento |
Consultare uno specialista. Ridurre la dose quando possibile. Chiedere se il paziente ha provato a smettere di fumare. Considerare l’aggiunta di valproato o lamotrigina. |
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Stipsi (8,9) |
15-60% |
In qualsiasi momento |
Potenzialmente pericolosa per la vita, da trattare e prevenire in maniera aggressiva con lassativi. |
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Sedazione |
10-58% |
In qualsiasi momento. Più spesso nei primi mesi |
Aggiustare la frequenza delle dosi. Valutare altri farmaci sedativi. |
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Ipersalivazione |
Fino al 30% |
In qualsiasi momento. Più spesso nei primi mesi |
Prima linea: opzioni non farmacologiche. Seconda linea: anticolinergici per via sublinguale |
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Ipotensione posturale |
Circa il 10% |
Prime 4 settimane |
Prima linea: assicurare un adeguato introiti di liquidi e consigliare al paziente di alzarsi lentamente. Seconda linea: fludrocortisone a basso dosaggio (dose iniziale 100 microgrammi/die) |
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Aumento di peso |
In 1 paziente su 5 sarà >10% (aumento medio di peso 8 kg) |
Primo anno |
Consigliare una dieta ed attività fisica. Considerare un trattamento con metformina a rilascio controllato (1000 mg/die) |
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Dispepsia e GERD |
Circa il 20% |
Prime 6 settimane |
Considerare un trattamento con inibitori di pompa protonica, ponendo attenzione al rischio di interazione con l’omeprazolo (10). |
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Enuresi notturna (11) |
Circa il 20% |
In qualsiasi momento |
Ridurre l’assunzione di caffeina e liquidi la sera tardi (assicurare un adeguato introito di liquidi durante il giorno). Considerare un trattamento con desmopressina spray nasale 10-20 microgrammi la sera |
GERD (gastro-oesophagealrefluxdisease) = malattia da reflusso gastroesofageo
Tabella 2. Monitoraggio durante il trattamento con clozapina
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Test |
Frequenza di monitoraggio |
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Peso/BMI/circonferenza vita |
Ad ogni visita medica |
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Temperatura |
Giornalmente per le prime 3 settimane, poi monitorarla nel tempo |
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Frequenza cardiaca e pressione sanguigna |
Giornalmente per le prime 3 settimane, poi ad ogni visita medica |
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Alvo |
Ad ogni visita medica |
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Valutazione del rischio cardiovascolare |
Ogni 6 mesi |
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Glicemia a digiuno |
Ogni 6 mesi |
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Conta leucocitaria |
Ogni settimana per 18 settimane e poi ogni 4 settimane |
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Lipidi |
Ogni 6 mesi |
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Concentrazione della clozapina |
Ogni 6 mesi e altre misurazioni se il paziente smette di fumare o se inizia ad assumere farmaci che interagiscono |
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Troponina |
Settimanalmente per le prime 4 settimane |
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Proteina C reattiva |
Settimanalmente per le prime 4 settimane |
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Ecocardiogramma |
Al basale e poi annualmente |
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ECG |
Ogni 6-12 mesi (più spesso all’inizio della terapia) |
Possibili interazioni
Poiché le componenti non nicotiniche del tabacco inducono l’isoenzima CYP1A2 del citocromo P450, il metabolismo della clozapina può risultare accelerato nei soggetti che fumano.
Inoltre, bisogna porre attenzione alle possibili variazioni di concentrazione durante trattamento con omeprazolo.
Pertanto, se il paziente decide di smettere di fumare, bisogna monitorare attentamente le concentrazioni di clozapina in quanto potrebbero aumentare in misura statisticamente significativa.
Inoltre la carbamazepina induce il CYP1A2, mentre la fluvoxamina lo inibisce. Per tale motivo si sconsiglia il loro utilizzo in pazienti in trattamento con clozapina.
Inoltre la carbamazepina dovrebbe essere evitata durante una terapia con clozapina in quanto c’è un rischio aggiuntivo di neutropenia.
Infine, i farmaci metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450, come la fluoxetina, possono aumentare i livelli di clozapina, pertanto non dovrebbero essere prescritti in concomitanza ad essa.
Bibliografia
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- Winckel K, et al. Clozapine-induced myocarditis: separating the wheat from the chaff. Aust N Z J Psychiatry 2015;49:188.
- Leo RJ, et al. Cardiomyopathy associated with clozapine. AnnPharmacother 1996;30:603-5.
- Williams AM, Park SH. Seizure associated with clozapine: incidence, aetiology, and management. CNS Drugs 2015;29:101-11.
- Devinsky O, et al. Clozapine-related seizures. Neurology 1991;41:369-71.
- Varma S, et al. Clozapine-related EEG changes and seizures: dose and plasma-level relationships. TherAdvPsychopharmacol 2011;1:47-66.
- Hayes G, Gibler B. Clozapine-induced constipation. Am J Psychiatry 1995;152:298a.
- Palmer SE, et al. Life threatening clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: an analysis of 102 cases. J ClinPsychiatry 2008;69:759-68.
- Frick A, et al. Omeprazole reduces clozapine plasma concentrations. A case report. Pharmacopsychiatry 2003;36:121-3.
- Harrison-Woolrych M, et al. Nocturnal enuresis in patients taking clozapine, risperidone, olanzapine, and quetiapine: comparative cohort study. Br J Psychiatry 2011;199:140-4.
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