Farmacovigilanza SIF | Potenziali interazioni degli anticoagulanti

A cura della Dott.ssa Ilaria Campesi (Dipartimento di Scienze Biomediche – Università di Sassari) e Alessandra Russo (Specialista in Tossicologia Medica – Messina)

Sulla rivista Blood (1) è stato pubblicato un articolo relativo alle potenziali interazioni degli anticoagulanti. Di seguito se ne riporta un’ampia sintesi.

Gli anticoagulanti orali sono alcuni dei farmaci più comunemente prescritti, in particolare tra gli anziani, pur essendo una delle classi di farmaci più a rischio di causare eventi avversi.
Le tendenze recenti mostrano un aumento del tasso di prescrizione degli anticoagulanti orali diretti come dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, mentre molti pazienti continuano una terapia con warfarin per una serie di motivi.
Una componente essenziale della gestione della terapia anticoagulante di alta qualità e dell’uso sicuro di questi farmaci ad alto rischio è la gestione dell’interazione farmaco-farmaco.
Tutti gli anticoagulanti orali sono substrati della glicoproteina-P (p-gp) (Tabella 1) e possono andare incontro ad interazioni con altri farmaci, per cui necessitano di vigilanza e spesso di un intervento.
Nonostante il warfarin sia noto per le sue numerose interazioni farmacologiche, nessun farmaco è ritenuto controindicato con warfarin purché l’interazione con il farmaco sia presa in considerazione prima dell’inizio del trattamento con il farmaco che può interagire.
Infatti, la possibilità di aggiustare la dose di warfarin consente al medico di tenere conto delle interazioni tramite il monitoraggio dell’International Normalized Ratio (INR) (Tabella 2).
Gli anticoagulanti orali diretti hanno il vantaggio di un minor numero di interazioni farmacologiche. Tuttavia, non esiste un monitoraggio ben riconosciuto tramite il laboratorio nè una strategia di gestione su come affrontare le interazioni quando si verificano a causa dell’esperienza limitata e dei pochi dati relativi all’aggiustamento della dose che dovrebbe essere effettuata senza compromettere la sicurezza ed efficacia.
Infine, le interazioni farmacodinamiche con gli agenti antiaggreganti piastrinici, i FANS e gli agenti serotoninergici non devono essere trascurate in quanto possono effettivamente presentare un rischio simile, se non superiore, di sviluppare effetti avversi rispetto alle interazioni farmacocinetiche (Tabella 3).

Tabella 1. Caratteristiche farmacocinetiche degli anticoagulanti orali (16,17)

Caratteristica	Dabigatran	Rivaroxaban	Apixaban	Edoxaban	Betrixaban
Metabolismo epatico	No	18% CYP3A4 CYP3A5	25% CYP3A4 CYP3A5	<4%	<1%
Substrato p-gp	Sì	Sì	Sì	Sì	Sì
Biodisponibilità orale	6-7%	66%	50%	62%	34%
Eliminazione renale	80%	36%	27%	50%	5-7%

Tabella 2. Strategie suggerite per la gestione delle interazioni farmacocinetiche con il warfarin: S-warfarin (CYP2C9/ CYP3A4) e R-warfarin (CYP1A2/CYP3A4/CYP2C19) (2)

Induttori (3-9)	Inibitori (9-15)
Monitorare l’INR entro 5 giorni dall’inizio della somministrazione dell’induttore e poi almeno 1-2 volte la settimana	Monitorare l’INR 3-5 giorni dopo l’inizio della somministrazione dell’inibitore (dopo 1 settimana con amiodarone) e aggiustare di conseguenza la dose di warfarin
Considerare un aumento notevole della dose di warfarin fino a quando non si raggiunge il valore terapeutico di INR	Aspettarsi che i pazienti possano aver bisogno di una riduzione del 20%-50% della dose di warfarin rispetto al basale
Aspettarsi che i pazienti possano aver bisogno di un aumento di almeno il 50-100% della dose di warfarin rispetto al basale	Considerare altri fattori che indipendentemente possono contribuire ad un aumento dei valori di INR, come infezioni acute e cambiamenti nel contenuto di vitamina K nella dieta
Prendere in considerazione in alternativa un farmaco che non interagisca	Prendere in considerazione in alternativa un farmaco che non interagisca
Monitorare l’INR entro 5 giorni dall’interruzione del trattamento con l’induttore e poi almeno 1-2 volte la settimana	Considerare un periodo di 3-5 giorni per controbilanciare l’inibitore (periodo più lungo per amiodarone)
Aspettarsi di dover aggiustare la dose di warfarin fino ai livelli precedenti l’assunzione dell’induttore	Aspettarsi di dover aggiustare la dose di warfarin fino ai livelli precedenti l’assunzione dell’inibitore

Tabella 3. Strategie suggerite per la gestione delle interazioni farmacodinamiche con gli anticoagulanti orali

Terapia antiaggregante (18)	Usare la terapia anticoagulante e quella antiaggregante in combinazione per il più breve tempo possibile; quando è necessario continuare entrambe le terapie, rivalutare con regolarità l’appropriatezza dell’una e dell’altra.
FANS (19,20)	Valutare di routine l’utilizzo di FANS (sia quelli soggetti a prescrizione, sia quelli da banco); spiegare ai pazienti il possibile rischio di sanguinamento e, se non esiste altra alternativa, utilizzare i FANS per il più breve tempo possibile; se è necessario utilizzare la terapia anticoagulante e i FANS in combinazione per periodi prolungati, bisogna prendere in considerazione l’impiego di un farmaco specifico per la COX-2 o aggiungere un gastroprotettore.
Farmaci ad azione serotoninergica (21)	Non è chiaro il grado di rischio di emorragia; valutare i rischi e i benefici associati all’utilizzo di anticoagulanti e farmaci ad azione serotoninergica in combinazione, soprattutto quando sono presenti altri fattori di rischio (ad esempio l’età avanzata, un’alterazione della funzionalità renale, altri farmaci che interagiscono, una storia di emorragie)

Bibliografia

Vazquez, SR. Drug-drug interactions in an era of multiple anticoagulants: a focus on clinically relevant drug interactions. Blood 2018; 132: 2230-2239.
Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (2 suppl): e44S-e88S.
Martins MA, et al. Rifampicin-warfarin interaction leading to macroscopic hematuria: a case report and review of the literature. BMC Pharmacol Toxicol 2013; 14: 27.
Krajewski KC. Inability to achieve a therapeutic INR value while on concurrent warfarin and rifampin. J Clin Pharmacol 2010; 50: 710-713.
Mannheimer B, et al. The effect of carbamazepine on warfarin anticoagulation: a register-based nationwide cohort study involving the Swedish population. J Thromb Haemost 2016; 14: 765-771.
Parrish RH, et al. Effect of carbamazepine initiation and discontinuation on antithrombotic control in a patient receiving warfarin: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2006; 26: 1650-1653.
Lee CR, Thrasher KA. Difﬁculties in anticoagulation management during coadministration of warfarin and rifampin. Pharmacotherapy 2001; 21: 1240-1246.
Shibata S, et al. Delayed de-induction of CYP2C9 compared to CYP3A after discontinuation of rifampicin: report of two cases. Int J Clin Pharmacol Ther 2017; 55: 449-452.
Michalets EL. Update: clinically signiﬁcant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1998; 18: 84-112.
Holm J, et al. The effect of amiodarone on warfarin anticoagulation: a register-based nationwide cohort study involving the Swedish population. J Thromb Haemost 2017; 15: 446-453.
Santos PC, et al. Simultaneous use of amiodarone inﬂuences warfarin maintenance dose but is not associated with adverse events. J Manag Care Spec Pharm 2014; 20: 376-381.
Edwin SB, et al. An evaluation of the early pharmacodynamic response after simultaneous initiation of warfarin and amiodarone. J Clin Pharmacol 2010; 50: 693-698.
Sanoski CA, Bauman JL. Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction: dosing relationships with long-term therapy. Chest 2002; 121: 19-23.
Hale SF, Lesar TS. Interaction of vitamin K antagonists and trimethoprim sulfamethoxazole: ignore at your patient’s risk. Drug Metabol Drug Interact 2014; 29: 53-60.
KunzeKL, TragerWF. Warfarin-ﬂuconazole. III. A rational approach to management of a metabolically based drug interaction. Drug Metab Dispos 1996; 24: 429-435.
Heidbuchel H, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial ﬁbrillation. Europace 2015; 17: 1467-1507.
Portola Pharmaceuticals, Inc. Bevyxxa [package insert]. South San Francisco, CA: Portola Pharmaceuticals, Inc.; 2017.
Hansen ML, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial ﬁbrillation. Arch Intern Med 2010; 170: 1433-1441.
Tielleman T, et al. Epidemiology and risk factors for upper gastrointestinal bleeding. Gastrointest Endosc Clin N Am 2015; 25: 415-428.
Bakhriansyah M, et al. Gastrointestinal toxicity among patients taking selective COX-2 inhibitors or conventional NSAIDs, alone or combined with proton pump inhibitors: a case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017; 26: 1141-1148.
Andrade C, Sharma E. Serotonin reuptake inhibitors and risk of abnormal bleeding. Psychiatr Clin North Am 2016; 39: 413-426.

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